COVID-এর জন্য Pfizer-এর mRNA ভ্যাকসিন রাইবোনিউক্লিক অ্যাসিড (RNA) কে থেরাপিউটিক টার্গেট হিসাবে ব্যবহার করার আবেগকে পুনরুজ্জীবিত করেছে।যাইহোক, ছোট অণু দিয়ে আরএনএ টার্গেট করা অত্যন্ত চ্যালেঞ্জিং।

আরএনএ-তে শুধুমাত্র চারটি বিল্ডিং ব্লক রয়েছে: অ্যাডেনিন (এ), সাইটোসিন (সি), গুয়ানিন (জি), এবং ইউরাসিল (ইউ) যা ডিএনএ-তে পাওয়া থাইমিন (টি) প্রতিস্থাপন করে।এটি ড্রাগ নির্বাচনকে প্রায় অপ্রতিরোধ্য বাধা করে তোলে।বিপরীতে, 22টি প্রাকৃতিক অ্যামিনো অ্যাসিড রয়েছে যা প্রোটিন তৈরি করে, যা ব্যাখ্যা করে কেন বেশিরভাগ প্রোটিন-টার্গেটিং ওষুধের তুলনামূলকভাবে ভাল নির্বাচন রয়েছে।

RNA এর গঠন ও কাজ

প্রোটিনের মতো, আরএনএ অণুর গৌণ এবং তৃতীয় কাঠামো রয়েছে, যেমনটি নীচের চিত্রে দেখানো হয়েছে।যদিও তারা একক-চেইন ম্যাক্রোমোলিকুলস, তাদের সেকেন্ডারি গঠন আকার ধারণ করে যখন বেস পেয়ারিং bulges, loops এবং helices সৃষ্টি করে।তারপর, ত্রিমাত্রিক ভাঁজ আরএনএর তৃতীয় কাঠামোর দিকে নিয়ে যায়, যা এর স্থায়িত্ব এবং কার্যকারিতার জন্য অপরিহার্য।

চিত্র 1. RNA এর গঠন

তিন ধরনের আরএনএ রয়েছে:

• মেসেঞ্জার RNA (mRNA)ডিএনএ থেকে জেনেটিক তথ্য প্রতিলিপি করে এবং রাইবোসোমে বেস সিকোয়েন্স হিসেবে স্থানান্তরিত হয়;l
• রিবোসোমাল আরএনএ (আরআরএনএ)এটি রাইবোসোম নামক প্রোটিন-সংশ্লেষণকারী অর্গানেলের অংশ, যা সাইটোপ্লাজমে রপ্তানি করা হয় এবং এমআরএনএ-র তথ্য প্রোটিনে অনুবাদ করতে সাহায্য করে;
• স্থানান্তর RNA (tRNA)এমআরএনএ এবং অ্যামিনো অ্যাসিড চেইনের মধ্যে লিঙ্ক যা প্রোটিন তৈরি করে।

একটি থেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসাবে RNA টার্গেট করা খুবই আকর্ষণীয়।এটি পাওয়া গেছে যে আমাদের জিনোমের মাত্র 1.5% শেষ পর্যন্ত প্রোটিনে অনুবাদ করা হয়, যখন 70%-90% RNA তে প্রতিলিপি করা হয়।আরএনএ অণুগুলি সমস্ত জীবন্ত প্রাণীর জন্য সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ।ফ্রান্সিস ক্রিক এর "সেন্ট্রাল ডগমা" অনুসারে, আরএনএর সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা হল ডিএনএ থেকে জেনেটিক তথ্য প্রোটিনে অনুবাদ করা।এছাড়াও, আরএনএ অণুগুলির অন্যান্য কাজ রয়েছে, যার মধ্যে রয়েছে:

• প্রোটিন সংশ্লেষণে অ্যাডাপ্টার অণু হিসাবে কাজ করা;l
• ডিএনএ এবং রাইবোসোমের মধ্যে বার্তাবাহক হিসাবে কাজ করা;l
• তারা সমস্ত জীবন্ত কোষে জেনেটিক তথ্যের বাহক;l
• সঠিক অ্যামিনো অ্যাসিডের রাইবোসোমাল নির্বাচন প্রচার করা, যা নতুন প্রোটিন সংশ্লেষণের জন্য প্রয়োজনীয়ভিভোতে.

অ্যান্টিবায়োটিক

1940-এর দশকের প্রথম দিকে আবিষ্কৃত হওয়া সত্ত্বেও, 1980-এর দশকের শেষ পর্যন্ত অনেক অ্যান্টিবায়োটিকের কার্যপ্রণালী ব্যাখ্যা করা হয়নি।এটি পাওয়া গেছে যে অ্যান্টিবায়োটিকের একটি বড় অনুপাত ব্যাকটেরিয়া রাইবোসোমের সাথে আবদ্ধ হয়ে কাজ করে যাতে তারা উপযুক্ত প্রোটিন তৈরি করতে বাধা দেয়, যার ফলে ব্যাকটেরিয়া মেরে ফেলে।

উদাহরণস্বরূপ, অ্যামিনোগ্লাইকোসাইড অ্যান্টিবায়োটিকগুলি 16S rRNA-এর A-সাইটের সাথে আবদ্ধ হয়, যা 30S রাইবোসোম সাবুনিটের অংশ, এবং তারপর ব্যাকটেরিয়া বৃদ্ধিতে হস্তক্ষেপ করার জন্য প্রোটিন সংশ্লেষণে হস্তক্ষেপ করে, শেষ পর্যন্ত কোষের মৃত্যুর দিকে পরিচালিত করে।এ-সাইটটি অ্যামিনোঅ্যাসিল সাইটকে বোঝায়, এটি টিআরএনএ গ্রহণকারী সাইট নামেও পরিচিত।অ্যামিনোগ্লাইকোসাইড ওষুধের মধ্যে বিস্তারিত মিথস্ক্রিয়া যেমনপ্যারোমোমাইসিন, এবং এর A-সাইটই কোলাইআরএনএ নীচে দেখানো হয়েছে।

চিত্র 2. প্যারোমোমাইসিন এবং এর A-সাইটের মধ্যে মিথস্ক্রিয়াই কোলাইআরএনএ

দুর্ভাগ্যবশত, অ্যামিনোগ্লাইকোসাইড ওষুধ সহ অনেক A-সাইট ইনহিবিটরের নিরাপত্তার সমস্যা যেমন নেফ্রোটক্সিসিটি, ডোজ-নির্ভর এবং নির্দিষ্ট অপরিবর্তনীয় ওটোটক্সিসিটি রয়েছে।এই বিষাক্ততাগুলি আরএনএ ছোট অণুগুলি সনাক্ত করার জন্য অ্যামিনোগ্লাইকোসাইড ওষুধের নির্বাচনের অভাবের ফলাফল।

নীচের চিত্রে যেমন দেখানো হয়েছে: (ক) ব্যাকটেরিয়ার গঠন, (খ) মানব কোষের ঝিল্লি এবং (গ) মানুষের মাইটোকন্ড্রিয়াল এ-সাইট খুব একই রকম, এ-সাইট ইনহিবিটারগুলিকে তাদের সকলের সাথে আবদ্ধ করে।

চিত্র 3. অ-নির্বাচিত A-সাইট ইনহিবিটর বাঁধাই

টেট্রাসাইক্লিন অ্যান্টিবায়োটিকগুলি rRNA-এর A-সাইটকেও বাধা দেয়।তারা বেছে বেছে ব্যাকটেরিয়া প্রোটিন সংশ্লেষণকে বাধা দেয় বিপরীতভাবে Mg এর সাথে জটিল 30S সাবুনিটে একটি হেলিকাল অঞ্চলে (H34) আবদ্ধ করে।²⁺.

অন্যদিকে, ম্যাক্রোলাইড অ্যান্টিবায়োটিকগুলি ন্যাসেন্ট পেপটাইডস (NPET) এর জন্য ব্যাকটেরিয়াল রাইবোসোম টানেলের প্রস্থান সাইট (ই-সাইট) এর কাছে আবদ্ধ করে এবং এটিকে আংশিকভাবে অবরুদ্ধ করে, যার ফলে ব্যাকটেরিয়া প্রোটিন সংশ্লেষণকে বাধা দেয়।সবশেষে অক্সাজোলিডিনোন অ্যান্টিবায়োটিক যেমনলাইনজোলিড(Zyvox) ব্যাকটেরিয়া 50S রাইবোসোমাল সাবুনিটে একটি গভীর ফাটলে আবদ্ধ হয়, যা 23S rRNA নিউক্লিওটাইড দ্বারা বেষ্টিত।

অ্যান্টিসেন্স অলিগোনিউক্লিওটাইডস (এএসও)

অ্যান্টিসেন্স ওষুধ হল রাসায়নিক-পরিবর্তিত নিউক্লিক অ্যাসিড পলিমার যা আরএনএকে লক্ষ্য করে।তারা টার্গেট mRNA এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার জন্য ওয়াটসন-ক্রিক বেস পেয়ারিং এর উপর নির্ভর করে, যার ফলে জিন সাইলেন্সিং, স্টেরিক অবরোধ বা স্প্লিসিং পরিবর্তন হয়।এএসও কোষের নিউক্লিয়াসে প্রাক-আরএনএ এবং সাইটোপ্লাজমে পরিপক্ক mRNA-এর সাথে যোগাযোগ করতে পারে।তারা exons, introns, এবং untranslated অঞ্চল (UTRs) লক্ষ্য করতে পারে।আজ অবধি, এক ডজনেরও বেশি ASO ওষুধ এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত হয়েছে।

চিত্র 4. অ্যান্টিসেন্স প্রযুক্তি

আরএনএকে লক্ষ্য করে ছোট অণু ওষুধ

2015 সালে, নোভারটিস জানিয়েছে যে তারা ব্রানাপ্লাম নামে একটি SMN2 স্প্লাইসিং নিয়ন্ত্রক আবিষ্কার করেছে, যা U1-প্রি-mRNA এর সংযোগ বাড়ায় এবং SMA ইঁদুরকে উদ্ধার করে।

অন্যদিকে, PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) 2020 সালে FDA দ্বারা SMA এর চিকিৎসার জন্য অনুমোদিত হয়েছিল।ব্র্যানাপ্লামের মতো, রিসডিপ্লামও কার্যকরী SMN প্রোটিন তৈরি করতে প্রাসঙ্গিক SMN2 জিনের বিভাজন নিয়ন্ত্রণ করে কাজ করে।

আরএনএ অবক্ষয়কারী

আরবিএম মানে আরএনএ-বাইন্ডিং মোটিফ প্রোটিন।মূলত, ইনডোল সালফোনামাইড একটি আণবিক আঠালো।এটি বেছে বেছে RBM39 কে CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase-এ নিয়োগ করে, RBM39 পলিউবিকিউটিনেশন এবং প্রোটিন অবক্ষয়কে প্রচার করে।জেনেটিক অবক্ষয় বা RBM39-এর সালফোনামাইড-মধ্যস্থ অবনতি উল্লেখযোগ্য জিনোম-ওয়াইড স্প্লিসিং অস্বাভাবিকতাকে প্ররোচিত করে, যা শেষ পর্যন্ত কোষের মৃত্যুর দিকে পরিচালিত করে।

আরএনএ-প্রোট্যাকগুলি আরএনএ-বাইন্ডিং প্রোটিন (আরবিপি) হ্রাস করার জন্য তৈরি করা হয়।PROTAC একটি লিঙ্কার ব্যবহার করে E3 ligase ligand কে RNA ligand এর সাথে সংযুক্ত করতে, যা RNA এবং RBPs এর সাথে আবদ্ধ হয়।যেহেতু RBP-এ স্ট্রাকচারাল ডোমেইন রয়েছে যা নির্দিষ্ট অলিগোনিউক্লিওটাইড সিকোয়েন্সের সাথে আবদ্ধ হতে পারে, তাই RNA-PROTAC আগ্রহের প্রোটিনের (POI) জন্য লিগ্যান্ড হিসাবে একটি অলিগোনিউক্লিওটাইড সিকোয়েন্স ব্যবহার করে।চূড়ান্ত ফলাফল হল RBP-এর অবক্ষয়।

সম্প্রতি, স্ক্রিপস ইনস্টিটিউশন অফ ওশানোগ্রাফির অধ্যাপক ম্যাথিউ ডিজনি আরএনএ আবিষ্কার করেছেন।রিবোনুক্লিজ-টার্গেটিং কাইমেরাস (RiboTACs).RiboTAC হল একটি হেটেরোফাংশনাল অণু যা একটি RNase L ligand এবং একটি RNA ligand কে লিঙ্কারের সাথে সংযুক্ত করে।এটি বিশেষভাবে নির্দিষ্ট RNA লক্ষ্যে অন্তঃসত্ত্বা RNase L নিয়োগ করতে পারে, এবং তারপর সফলভাবে সেলুলার নিউক্লিক অ্যাসিড ব্রেকডাউন মেকানিজম (RNase L) ব্যবহার করে RNA নির্মূল করতে পারে।

যেহেতু গবেষকরা ছোট অণু এবং আরএনএ লক্ষ্যগুলির মধ্যে মিথস্ক্রিয়া সম্পর্কে আরও শিখছেন, এই পদ্ধতিটি ব্যবহার করে আরও ওষুধ ভবিষ্যতে আবির্ভূত হবে।